O tym, że zdobycie tego miasta jest kluczowe dla całej wojny, zdawali sobie sprawę obaj prezydenci. „Vicksburg jest kluczem. Wojna nie skończy się, dopóki ten klucz nie znajdzie się w naszej kieszeni” – uważał Abraham Lincoln. Prezydent Konfederacji Jefferson Davis mówił o mieście, że jest „gwoździem, który utrzymuje razem dwie połowy Południa”. Nic dziwnego, że o to „pierwsze miasto w dole rzeki [Missisipi)] na południe od Memphis położone na wysokim gruncie” rozgorzały długotrwałe walki. Z Vicksburga można było kontrolować ruch rzeczny. Już w 1862 roku gen. Grant podjął odpowiednie działania, jego ofensywa została jednak wstrzymana pod koniec roku dzięki śmiałemu wypadowi teksaskich kawalerzystów, którzy zniszczyli magazyny z żywnością. Grant był jednak bardzo uparty, oprócz działań zbrojnych kopał kanały w dorzeczu Missisipi i osuszał bagna. Jak pisał w swoich pamiętnikach, chodziło mu przede wszystkim o zajęcie czymś żołnierzy i ukrycie prawdziwych intencji. Dopiero szósty atak okazał się skuteczna. Wojska Unii pomaszerowały w dół Missisipi zachodnim brzegiem, następnie poniżej Vicksburga przeprawiły się na drugi brzeg, by odciąć miasto od posiłków. Część zaopatrzenia przewiozły okręty, które przepłynęły obok miejskiej artylerii. „Zdecydowałem się teraz na regularne oblężenie – by nie ponosić więcej strat” – napisał Grant. Obrońcy liczyli na wsparcie oddziałów Południa, ale armia konfederatów poniosła kilka dotkliwych porażek. Vicksburg poddał się po 47 dniach oblężenia. Dowódca uzyskał zgodę na wyjście garnizonu z miasta z bronią osobistą. Zdobycie miasta i wygrana niemal równocześnie krwawa bitwa pod Gettysburgiem często są uznawane za punkty zwrotne wojny secesyjnej, która trwała jeszcze dwa lata.
